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药物动态 第10期

发布时间:2024-03-06   作者:   来源:   点击数:2595

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国家市场监督管理总局规章
药品经营和使用质量监督管理办法
(2023年9月27日国家市场监督管理总局令第84号公布 
自2024年1月1日起施行)

 

本《办法》单独设置药品使用质量管理章节,从药品购进、储存、养护、追溯等方面对医疗机构使用药品的质量安全提出管理要求。

本《办法》规定医疗机构应当设置专门部门负责药品质量管理;未设专门部门的,应当指定专人负责药品质量管理。医疗机构购进药品,应当核实供货单位以及药品批准证明文件、药品合格证明等有效证明文件;应当建立和执行药品购进验收制度,购进药品应当逐批验收,并建立真实、完整的记录;应当制定并执行药品储存、养护制度,配备专用场所和设施设备储存药品,确保药品储存符合药品说明书标明的条件;医疗机构还应当积极协助药品上市许可持有人、中药饮片生产企业、药品批发企业履行药品召回、追回义务。

本办法自2024年1月1日起实施。2004年2月4日原国家食品药品监督管理局令第6号公布的《药品经营许可证管理办法》和2007年1月31日原国家食品药品监督管理局令第26号公布的《药品流通监督管理办法》同时废止。

    

国家市场监督管理总局发布
  2023年10月13日 

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棕榈酸帕利哌酮注射液  
【规格】 0.75 ml/支(相当于 75 mg 帕利哌酮)、1.0 ml/支(相当于 100 mg 帕利哌酮)、1.5 ml/支(相当于 150 mg 帕利哌酮)(Janssen Pharmaceutica N.V.)
【价格】 1490元/盒、1856元/盒、2531.52元/盒

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【适应症】本品用于精神分裂症急性期和维持期的治疗。
【用法用量】
本品仅供肌肉注射使用。不能用于其他任何给药方式。不要将药物注射到血管内。每剂药物都应一次性注射完毕,不能分次注射。注射时,应缓慢地注入三角肌或臀肌深部。每次注射都必须由专业医护人员操作。只要产品和包装容器许可,注射制剂在使用前都应目视检查有无异物和变色。
必须使用本品包装盒中提供的针头进行本品注射。
在将本品注入三角肌时,应根据患者的体重情况确定所用的针头型号:
①体重大于或等于90 kg的患者应使用 1.5 英寸的 22 号针头进行注射。
②体重小于90 kg的患者应使用 1 英寸的 23 号针头进行注射。
应在两侧三角肌上交替进行注射。
无论患者体重如何,在臀肌部位注射本品时,建议使用 1.5 英寸的 22 号针头。应将药物注射到臀肌的外上部。应在两侧臀肌上交替进行注射。
推荐剂量:对于从未使用过帕利哌酮口服制剂、利培酮口服制剂或利培酮注射剂的患者,建议在开始本品治疗前,先通过口服帕利哌酮或口服利培酮确定患者对帕利哌酮的耐受性。建议患者在起始治疗首日注射本品 150 mg,一周后再次注射 100 mg,前 2 剂的注射部位均为三角肌。建议维持治疗剂量为每月 75 mg 根据患者的耐受情况和/或疗效,可在 25~150 mg 的范围内增加或降低每月的注射剂量。第 2 剂药物之后,每月 1 次注射的部位可以为三角肌或臀肌。每个月都可以调整维持治疗的剂量。调整剂量时,需考虑到本品的长效释放特点,剂量调整所产生的全部效应可能需要几个月的时间才能体现出来。
【药理作用】棕榈酸帕利哌酮可水解为帕利哌酮。帕利哌酮是利培酮的主要活性代谢产物。帕利哌酮的作用机制尚不明确。但是,其对于精神分裂症的治疗作用可能通过中枢多巴胺 2(D2)受体和 5-羟色胺 2(5HT2A)受体拮抗的联合作用所介导的。
【药代动力学】 吸收:由于水溶性极低,本品在肌肉注射后缓慢溶解,最终水解为帕利哌酮并被吸收至全身循环。单次肌肉注射给药后,血浆中帕利哌酮的浓度逐渐升高,血药浓度达峰时间(Tmax)的中位数为 13 天,药物释放最早开始于第 1 天,可持续 126 天。分布:在三角肌部位单次注射本品(25~150 mg)的 Cmax 比在臀肌部位注射的 Cmax 平均高 28% 。在起始治疗阶段的第 1 天和第 8 天分别在三角肌部位注射 150 mg 和 100 mg 剂量的本品,有助于使体内的药物浓度迅速达到治疗所需浓度。群体药代动力学分析结果显示,帕利哌酮的表观分布容积为 391L。帕利哌酮外消旋体的血浆蛋白结合率为 74% 。代谢:在体内共确认了 4 种代谢途径,即脱烷基化作用、羟基化作用、脱氢作用及苯并异噁唑环开环,但通过任何一种途径代谢的量均未超过总给药剂量的 10% 。排泄:在一项口服速释 14C-帕利哌酮研究中,单次口服 1 mg 的速释 14C-帕利哌酮制剂 1 周后,从尿液中排出的原型药物占给药剂量的 59% ,提示帕利哌酮在肝脏中未被广泛代谢。所给予的放射活性有大约 80% 从尿液中回收,11% 从粪便中回收。
【不良反应】痴呆相关性精神病老年患者的死亡率升高(黑框警告)、痴呆相关性精神病老年患者的脑血管不良事件(包括中风)、神经阻滞剂恶性综合征、QT间期延长、迟发性运动障碍、代谢变化、高催乳素血症、直立性低血压和晕厥、跌倒、白细胞减少症、中性粒细胞减少症和粒细胞缺乏症、潜在的认知和运动功能障碍、惊厥发作、吞咽困难、阴茎异常勃起、对体温调节能力的干扰、锥体外系症状、心动过速等。
【注意事项】
①痴呆相关性精神病老年患者的死亡率升高
使用非典型性抗精神病药物治疗痴呆相关性精神病的老年患者时,死亡的风险会增加。 对大多在使用非典型性抗精神病药物治疗的患者中进行的 17 项安慰剂对照临床试验(平均众数治疗时间为 10 周)的分析显示, 药物治疗组患者死亡的风险为安慰剂对照组的 1.6~1.7 倍。本品未被批准用于治疗痴呆相关性精神病患者。
②*痴呆相关性精神病老年患者的脑血管不良事件(包括中风) *
③神经阻滞剂恶性综合征
神经阻滞剂恶性综合征(NMS), 是一种可能致命的症候群, 与抗精神病药物(包括帕利哌酮)相关。NMS的临床表现为高热、肌肉强直、精神状态不稳定(包括谵妄)、自主神经不稳定症状(脉搏或血压不规则、 心动过速、 发汗和心律不齐)。其他体征可能包括血清磷酸肌酸激酶升高、 肌红蛋白尿(横纹肌溶解)和急性肾脏衰竭。如果患者疑似出现 NMS,应立即停用本品,并进行对症治疗和症状监测。④QT 间期延长
帕利哌酮会导致校正后的 QT(QTc)间期适度延长。应避免联合使用帕利哌酮与其他已知会延长 QTc 间期的药物,包括ⅠA 类(例如,奎尼丁、普鲁卡因胺)或Ⅲ类(例如,胺碘酮、索他洛尔)抗心律失常药物、抗精神病药物(例如,氯丙嗪、硫利达嗪)、抗生素(例如,加替沙星、盐酸莫西沙星),或已知会延长 QTc 间期的任何其他类药物。还应避免在有先天性长 QT 间期综合征的患者和有心律失常史的患者中使用帕利哌酮。某些条件可能会增加发生尖端扭转型室速和/或猝死的风险,这和使用可延长 QT 间期的药物有关,包括心动过缓、低钾血症或低镁血症、伴随使用其他会延长 QTc 间期的药物、先天性 QT 间期延长。
⑤高血糖症和糖尿病
接受本品治疗的试验受试者中已报告了高血糖症和糖尿病。考虑到在精神分裂症患者中发生糖尿病的风险增加的可能性以及糖尿病在普通人群中发生率的增加,因此很难评价非典型抗精神病药物使用和血糖异常之间的关系。考虑到这些混杂因素,14/36 无法完整地解释非典型抗精神病药物的使用与高血糖症相关不良事件之间的关系。但流行病学研究显示接受非典型性抗精神病药物治疗的患者中发生高血糖症相关不良反应风险增加。
⑥ 高催乳素血症
帕利哌酮也可使催乳素水平升高,而且该升高作用在长期治疗期间持续存在。帕利哌酮具有与利培酮类似的催乳素升高作用。高催乳素血症都会抑制下丘脑促性腺激素(GnRH),从而减少垂体促性腺激素的分泌。这一结果反过来会通过损害女性和男性患者的性腺类固醇激素合成从而抑制生殖功能。在接受致催乳素升高药物的患者中报告了乳溢、闭经、男性乳房增大和阳痿。当长期存在伴有性腺机能减退的高催乳素血症时,可能会导致女性和男性受试者的骨密度降低。
【相互作用】预计帕利哌酮不会与经细胞色素 P450 同工酶代谢的药物产生有重要临床意义的药代动力学相互作用。体外研究表明 CYP2D6 和 CYP3A4 可能参与了帕利哌酮的代谢;但无体内研究证据表明这些酶的抑制剂对帕利哌酮的代谢产生重大影响。帕利哌酮并非 CYP1A2、 CYP2A6、CYP2C9 和 CYP2C19 的底物,且不太可能与这些同工酶的抑制剂或诱导剂发生相互作用。

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【特殊人群】
①肝功能损伤:尚未在肝功能损害患者中进行本品的研究根据一项帕利哌酮口服制剂的临床研究结果推测,轻度或中度肝功能损害患者使用本品时无需调整剂量。尚未在重度肝功能损害患者中进行帕利哌酮的研究。
②肾功能损伤:肾功能损害患者的清除率会降低,应降低此类患者的剂量。
③老年患者:本品的临床研究没有纳入足够数量的 65 岁及以上受试者来确定这些受试者的反应是否与年轻受试者不同。其他报告的临床研究也没有确定老年患者和年轻患者在药物反应上存在差异。由于老年患者更有可能出现肾功能损害,因此在剂量确定上应谨慎,监测这些患者的肾功能可能会有帮助。
④儿童青少年:尚未在18 岁以下的患者中对本品的安全性和有效性进行研究。
尚未充分评估本品对儿童和青少年患者成长和性成熟的长期影响。
⑤孕妇及哺乳期妇女:孕妇:在妊娠晚期暴露于抗精神病药物的新生儿在出生后有出现锥体外系症状和/或撤药症状的风险。哺乳期妇女:应监测通过母乳暴露于本品的婴儿是否出现过度镇静、发育停滞、紧张不安和锥体外系症状(震颤和肌肉运动异常)。
【循证依据】
[1]超药品说明书用药目录(2023年版本):帕利哌酮注射液可用于作为单一疗法和作为情绪稳定剂或抗抑郁药的辅助治疗成人分裂情感障碍。
[2]杨越茗,刘永军.棕榈酸帕利哌酮与利培酮长效注射剂治疗精神分裂症有效性和安全性的Meta分析:评价棕榈酸帕利哌酮注射剂(PP-LAI)和利培酮长效注射剂(RLAI)治疗精神分裂症的有效性和安全性。Meta分析结果显示,PP-LAI和RLAI治疗精神分裂症的有效率、治疗前后PANSS评分差值、治疗前后PSP评分差值、总不良反应发生率、心血管不良反应发生率、睡眠障碍发生率和催乳素相关不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05),而PP-LAI导致的锥体外系不良反应(EPS)和血糖相关不良反应发生率显著低于RLAI(P<0.05)。结论PP-LAI和RLAI是临床常用的两种抗精神病药长效制剂,其治疗精神分裂症的疗效和安全性情况大体相当,但PP-LAI导致EPS和血糖相关不良反应的概率更低。临床应结合患者症状、病史和经济水平等因素,个体化地选择用药方案。
[3]陈龙涛,朱建忠,刘岱岳等.棕榈酸帕利哌酮注射液治疗首发精神分裂症的疗效分析:探讨棕榈酸帕利哌酮注射液治疗首发精神分裂症的临床效果。方法 选择2018年10月至2020年11月,本院收治的首发精神分裂症患者80例,随机分为对照组和研究组各40例,对照组予以利培酮治疗,研究组应用棕榈酸帕利哌酮治疗,比较两组临床疗效、阳性与阴性症状评分(PANSS)及不良反应发生率。结果 研究组治疗后各时段的PANSS评分较对照组低(P<0.05);研究组治疗总有效率较对照组高(P<0.05);研究组不良反应发生率较对照组低(P<0.05)。结论 棕榈酸帕利哌酮注射液用于首发精神分裂症的治疗,疗效确切且安全性高,值得推广。

 

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帕利哌酮长效针剂在中国精神分裂症患者的
药代动力学特征
孙海文,张莉莉,贾苗苗,张翀,王刚


摘要:目的:评估棕榈帕利哌酮酯注射液3个月(PP3M)与棕榈酸帕利哌酮注射液1个月剂型(PP1M)在中国精神分裂症患者的药代动力学特征方法:本研究为多中心随机双盲非劣效试验。观察经过PP1M开放治疗达到临床稳定再随机给予PP1M或PP3M治疗后,两组患者帕利哌酮血药浓度的变化情况,计算相关参数并进行统计学分析。结果:各组患者的帕利哌酮血药浓度曲线均密集分布于有效血药浓度区间(15~60 ng/ml),平均峰谷比均<2。对应剂量的PP1M组和PP3M组平均血药浓度无显著差异、Cmax及药物暴露水平类似。结论:PP3M与PP1M在患者体内血药浓度平稳,波动较小,均可提供稳定有效的治疗浓度,两者形成的血药浓度变化及暴露剂量相当。关键词:棕榈酸帕利哌酮注射液;精神分裂症;药代动力学中图分类号:R749.3文献标识码:A文章编号:1005-3220(2023)02-0113-06


精神分裂症是一种病因尚未完全明确的反复发作的慢性迁延性精神障碍性疾病,全球患病率约为1%[1],中国约为0.6%[2],其严重影响患者的认知能力和日常生活。药物治疗是精神分裂症治疗的基石,持续规范的药物治疗是维持患者病情稳定的关键。然而,由于精神分裂症的治疗是一个慢性长期的过程,精神分裂症患者药物治疗常面临依从性不佳的情况。依从性的下降会导致患者抗精神病药物暴露不足,无法充分有效控制病情[3-5],或导致治疗失败与复发风险增加[6]。
长效注射针剂(long-acting injection,LAI)可在患者体内形成药物“储存池”,使药物成分缓慢释放,提供持续稳定的有效血药浓度,改善依从性不佳的问题。棕榈酸帕利哌酮注射液1个月剂型(paliperi-done palmitate 1-month fomulation,PP1M)和棕榈帕利哌酮酯注射液3个月剂型(paliperidone palmitate 3-month fomulation,PP3M)作为已经在国内上市的长效针剂,PP1M和PP3M可在患者体内形成稳定的有效血药浓度,显著改善患者症状,提高患者依从性,延长复发时间并改善生活质量[7-8]。
既往针对中国人群的PP1M药代学研究数据比较有限,整体观察时间较短,且入组人群数量少,监测血药浓度时间点较少[9],且目前尚无针对中国人群PP3M药物代谢的相关研究数据发表。因此,本研究旨在通过对较大样本量患者体内PP1M和PP3M血药浓度的分析,对PP1M与PP3M在中国人群的药物代谢特点进行阐述,以期为PP1M与PP3M的临床应用提供药代学数据支持。
1对象和方法
1.1对象
这是一项针对精神分裂症患者的国际多中心、随机、双盲、非劣效试验[10]的事后中国亚组分析。入组患者年龄在18~70岁且阳性和阴性症状量表(positive and negative syndrome scale,PANSS)总分70~120分。该临床试验包括4个阶段:筛选期、开放期、双盲期和随访期。见图1。其他纳入排除标准以及筛选、随机化和盲法的详细信息见已发表的文献[10]。该研究于2012年4月至2015年3月开展中国亚组的患者来自15家研究中心。

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图1试验流程图
1.2方法
1.2.1治疗方法在开放治疗阶段,所有患者均接受PP1M治疗17周给药方案如下:第1天,150 mg/d三角肌注射;第8天100mg/d三角肌注射;第5周和第9周,可变剂量50、75、100或150 mg/d三角肌或臀大肌注射;第13周与第9周剂量相同。第14和17周的PANSS总分<70,PANSS部分条目(P1、P2、P3、P6、P7、G8和G14)得分≤4,以及临床总体印象严重度量表(clinical global impressionseverity,CGI-S)得分相比开放期基线减少≥1的患者定义为达到临床稳定,进入双盲治疗阶段。在该阶段患者在第17、29、41和53周随机接受固定剂量的PP3M(第9周PP1M剂量的3.5倍)或PP1M(与第9周剂量相同)。
1.2.2药代动力学评估在整个研究阶段给药前及给药后每4周均检测1次患者血浆中帕利哌酮的浓度。于每次给药当天药物注射前经肘静脉采集静脉血4 ml,使用液相色谱-串联质谱法测定帕利哌酮的血浆浓度。采用非房室模式对数据进行分析,在Phoenix WinNonlin中按照实际取样时间点计算PK参数。帕利哌酮血药浓度的定量下限是0.1 ng/L。
PK参数的计算包括至第53周给药后检测到的最大血药浓度(Cmax)、至第53周给药后检测到的最低血药浓度(Cmin)、第53周给药后药时曲线下面积(AUCr)。PP3M峰谷比为第33周/第29周(峰浓度/谷浓度)和第57周/第53周(峰浓度/谷浓度)PP1M峰谷比为第14周/第13周(峰浓度/谷浓度)和第54周/第53周(峰浓度/谷浓度)。同时,记录各监测时点各访视组的平均血药浓度(Cmean)进行对应组间比较,并将PP3M剂量标准化为350 mg/d PP1M剂量标准化为100 mg/d再次计算上述参数。1.2.3统计学方法使用SAS9.4进行统计分析。连续变量以均值±标准差(x±s)表示,组间比较采用t检验组间均值差的95%置信区间(CI)采用基于t分布的计算方法。分类变量以例数(%)表示。P<0.05被认为差异具有统计学意义。
2结果
2.1基线特征
共有296例中国患者接受开放治疗。男130例,女166例;平均年龄(32.2±10.6)岁;平均确诊年龄(25.5±8.5)岁;平均体质量指数(BMI)23.8±4.0)kg/m²;基线PANSS评分(87.1±12.0)。约63%的患者在入组前24个月内因精神分裂症入院治疗。共210例患者进入双盲期,PP1M组106例,PP3M组104例。PP1M组男52例,女54例;平均年龄(32.2±11.0)岁;平均确诊年龄(25.3±8.3)岁;平均BMI(24.5±4.2)kg/m²;基线PANSS评分(86.2±11.8)进入双盲期前PANSS评分(57.2±10.3)个人与社会功能量表(PSP)评分(67.5±11.3)GCI-S评分(3.0±0.7)。PP3M组男45例,女59例;平均年龄(31.7±10.3)岁;平均确诊年龄(26.1±9.3)岁;平均BMI(23.6±3.7)kg/m²;基线PANSS评分(85.7±11.8)进入双盲期前PANSS评分(55.7±8.5)PSP评分(69.0±9.4)GCI-S评分(3.0±0.6)。两组在基线及双盲期前特征均相似。
2.2各对应剂量组间平均血药浓度变化曲线图及个体血药浓度分布
分析不同剂量的PP1M和PP3M在各访视时间点Cmean的变化曲线不同组别的患者体内血药浓度均密集分布在15~60 ng/ml间,且个体药时曲线显示组内个体差异较小。在整个研究过程中,绝大多数个体血药浓度变化较小,始终维持在有效治疗浓度范围内。在对应剂量的PP1M和PP3M组的平均血药浓度对比中,二者的差异较小表明PP1M与PP3M在血药浓度方面基本相当。

见图2。

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图2不同剂量组患者体内帕利哌酮的平均药时曲线以及个体药时曲线(意向性分析)
注:A~C图:PP1M100 mg/d与PP3M350 mg/d比较;D~F图:PP1M150 mg/d与P3M 525 mg/d比较


2.3各组间血药浓度情况

整体而言,PP1M和PP3M两组在Cmean上差异较小,仅在个别取样时间点差异有统计学意义(P<0.05)。PP1M75mg/d与PP3M263 mg/d组内数据量较小,共7例,药时曲线变化因此相对较大但两组Cmean数值在各个时间点差异无统计学意义。PP1M 100mg/d与PP3M 350 mg/d组 Cmean比较仅第232和260天PP3M的Cmean更高,这在Cmean变化趋势图中也体现得非常明显,两条曲线变化趋势接近且相对平稳。对于PP1M 150 mg/d与PP3M525mg/d组在第148、232、316、372和400天Cmean差异有统计学意义(P<0.05)但在Cmean变化趋势图中两组总体变化趋势近似PP1M组Cmean在各时间点均保持稳定,PP3M组Cmean的变化可根据注射周期来预期,并且在PP1M组血药浓度曲线上下稳定波动。见表1,见图2。

表1各剂量组平均血药浓度比较(x±s)

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2.4峰谷比值
选取固定剂量后第1次注射前后血药浓度峰谷比(PP3M为第33周/第29周;PP1M为第14周/第13周)及研究结束前最后1次注射前后峰谷比(PP3M为第57周/第53周;PP1M为第54周/第53周)的值,来评估PP1M和PP3M血药浓度波动情况。PP1M和PP3M的平均峰谷比均<2,研究临近结束时峰谷比较初次随机分组时略低。PP3M组峰谷比较PP1M组稍高。PP1M150 mg/d组和PP3M525mg/d组分别有2例和6例的峰谷比值>3,而其他剂量组均未出现峰谷比>3的情况。见表2。

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表2各剂量组峰谷比
注:a:第14周/第13周(PP¹M)和第33周/第29周(PP3M);b:第54周/第53周(PP1M)和第57周/第53周(PP3M)
2.5剂量标准化后PP1M与PP3M血药浓度情况
进一步标准化剂量后,PP1M和PP3M两组的Cmean无明显差异。其中PP3M组在注射后次月血药浓度略高于PP1M组,在临近注射的最后1次检测时略低于PP1M组符合长效剂型药物代谢特点。经标准化剂量后的两组血药浓度分布在15~60 ng/ml间。见表3和图3。
表3剂量标准化后的血药浓度

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图3 PP1M100mg/d对比PP3M350 mg/d剂量标准化后的平均药时曲线(意向性分析)
2.6 最大血药浓度与药物暴露水平
PP1M组和PP3M组Cmax非常接近,PP1M组3个月的AUC略高于PP3M组,结合Cmax和药物暴露AUC来看,两组间暴露水平类似。见表4。
表4剂量标准化后的Cmax和AUC 3-month

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注:%CV为变异系数

3讨论
长效针剂能够较长时间内持续释放药物,通过降低用药频率改善患者的依从性延长复发时间,并降低复发率以及再住院率[11-14]而不良反应与相同成分的口服药物类似[15]。既往研究显示帕利哌酮长效针剂较口服药显著改善依从性、延长复发时间、减少治疗失败的风险并可降低整体医疗费用[16-17]。然而由于各种原因,国内临床使用长效针剂的比例低2012年一项全国的调研显示应用率不足3%远低于欧美的平均使用比例[18]。鉴于目前尚无针对中国人群PP3M的PK分析结果,为了更好地帮助临床医生了解长效针剂的特性阐明帕利哌酮长效针剂的药代学特点本研究通过PP3M三期临床试验的中国亚组人群数据,对稳定期PP1M和PP3M两种制剂药物代谢的特点进行分析及比较,以期为临床应用提供中国人群数据支持。
该临床试验的全球总体数据显示,PP1M组血药浓度呈现平稳的曲线形态,PP3M血药浓度在注射后下一个监测点(注射后28 d)较高随后逐渐下降,且低点略低于PP1M组血药浓度[10]。而在本研究中也看到了类似的情况。在研究期间,两种剂型血药浓度均在有效范围内(15~60 ng/ml)且大多数患者血药浓度均密集分布并持续维持于有效血药浓度区间中组内不同个体之间的差异均较小。由此可见,在确定治疗剂量后,不论是PP1M或是PP3M,大多数个体都可以维持稳定有效的血药浓度。少数个体在某些检测时点的血药浓度显著高于其他个体这种情况可能与其机体代谢特异性有关,如对于帕利哌酮的慢代谢或者肾功能较差等因素导致[19]。
PP3M相比PP1M的剂量呈3.5倍是通过一期临床研究中的PK模型模拟得出的。3.5倍剂量相比3倍剂量其药物代谢曲线和PP1M的曲线吻合度更高。同时在525mg/d临床最大剂量水平其药物暴露程度与帕利哌酮缓释片12 mg/d相当[20]。本次分析切实印证了3.5倍剂量是合适的。在标准化剂量后,PP1M100mg/d与PP3M350 mg/d血药浓度在各个时间点大致相当,两种剂型在研究过程中均为患者提供了稳定有效的治疗药物水平。
过大的血药浓度波动,显著影响药物的疗效和安全性[21]故延长给药间隔后。本研究选取了稳定剂量后第1次注射前后血药浓度及研究结束前最后1次注射前后峰谷比值来评估PP1M和PP3M血药浓度波动的情况。结果显示PP1M和PP3M的平均峰谷比均<2,血药浓度波动较小。有研究显示帕利哌酮缓释片的稳态峰谷比值为1.47,帕利哌酮长效针剂与缓释片具有相似的血药浓度波动;而1个月1次的奥氮平长效针剂和口服利培酮则具有较大的血药浓度波动,稳态峰谷比值分别为4.00和3.30[21]。另外,本研究对比两次不同时间段的峰谷比数值发现,临近研究结束时峰谷比数值较初次随机分组时更低;提示可能随着体内稳态血药浓度的建立,单次注射对于血药浓度的影响程度减小,血药浓度更趋稳定。
此外,过高的Cmax常与不良反应相关,尤其长间隔给药的PP3M,单次注射较大剂量是否会引起血药浓度剧烈升高从而产生过高的Cmax是临床关心的问题。从研究结果看,PP3M组和PP1M组间Cmax非常接近,分别是(51.0±20.5)和(50.7±19.5)ng/ml,并未看到PP3M显著高于PP1M的情况。此外,研究还评价了每3个月区间的药物暴露当量,数值上PP1M组略高于PP3M组,可能与其每月1次注射,3个月时长内有3个血药峰值,而PP3M单次注射只有1个血药峰值可能相关。但由于PP3M表观半衰期更长,单次注射后吸收速度较慢,维持吸收的时间更长,血药浓度下降较慢,两组间暴露水平类似,由药物暴露差异造成疗效和安全性显著差异的可能性较小。本研究的全球整体人群数据显示,PP3M与对应剂量的PP1M的帕利哌酮血浆浓度-时间曲线相似,帕利哌酮的血药浓度变化和药物暴露量在PP3M和PP1M组相似[10],与中国亚组的结果也是一致的。
帕利哌酮在体内的代谢途径约59%以原型从肾脏排出,其余约25%在肝脏通过非细胞色素P450酶(CYP酶)的脱氢反应或脱烷基反应形成代谢产物排泄,仅少部分(<10%)经过肝脏CYP酶发生氧化反应而消除,肝脏CYP4502D6、CYP4503A4/5的多态性或者肝脏细胞色素酶的抑制剂或诱导剂对帕利哌酮的药动学过程没有明显影响[22]。这一特点可减少由于P450酶代谢型差异导致的疗效与安全性方面的特殊情况,也可减少与其他通过P450代谢药物的相互作用的可能性,使得帕利哌酮的血药浓度在不同肝酶代谢型的人群中变异更小。此外,既往研究显示,棕榈酸帕利哌酮不论是PP1M还是PP3M的暴露剂量在全球和东亚受试者(中国和日本)中均是相近的;提示人种对于代谢影响较小[23]。
虽然在一定程度上血药浓度可以部分协助推断疗效与安全性,但是治疗效果与血药浓度并非严格呈现正向线性的关联性,故PK的特性不能替代药效的评估,临床应用需结合多方面数据进行综合分析,选择合理的治疗方案,为患者提供更优的治疗。
本临床试验的全球总体数据显示,PP3M和PP1M有类似的疗效,无论是对PANSS评分、PSP评分的影响,还是预防复发方面的作用,均无显著差异[10]。此外,不良反应的种类和发生率以及严重不良反应情况在两种剂型中也类似。这也与PP3M在其他临床研究中的结果一致[24-25]。
总而言之,本研究发现帕利哌酮棕榈酸酯两种不同剂型PP3M与PP1M治疗均可为中国精神分裂症患者提供稳定有效的血药浓度,且波动较小,对应剂量组间两者药物暴露剂量相当。临床上可以根据患者实际情况灵活选择剂型。

 

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英国警示氟喹诺酮类抗菌药物自杀意念和自杀行为风险

 


2023年9月26日,英国药品和健康产品管理局(MHRA)提示医务人员,处方氟喹诺酮类抗菌药物(环丙沙星、德拉沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、氧氟沙星)时应警惕精神反应(包括抑郁和精神异常)风险,这可能会导致自杀意念或自杀企图,医务人员也应提醒患者警惕这些风险。
给医务人员的建议:
●建议患者仔细阅读患者说明书(PatientInformation Leaflet)中关于可能发生精神反应的建议,如果出现这些症状应立即就医;
●在处方氟喹诺酮类药物时,建议患者在治疗期间的任何时候都要警惕任何情绪变化、令人痛.苦的想法或自杀或自我伤害的感觉;
●注意氟喹诺酮类药物会加重现有精神症状;
●建议患者在出现此类想法或行为时就医,并确保在必要时进行适当转诊治疗;
●一旦出现严重不良反应的初步症状,包括抑郁症或精神病新发或恶化,应停用氟喹诺酮类药物;
医务人员向患者和护理人员提供的建议:
●氟喹诺酮类抗菌药物是一类抗菌药物,包括环丙沙星、delafloxacin、 左氧氟沙星、莫西沙星和氧氟沙星,这些药物有的可能有商品名称,因此患者应查看给他们处方的所有抗菌药物的详细信息;
●如果向患者处方了. 上述抗菌药物,且患有抑郁症或精神病,请患者告知医务人员,这非常重要,因为患者的症状可能会在治疗中恶化;
●精神反应包括困惑、定向障碍、焦虑、抑郁和自杀意念或自杀企图;
●患者自己可能没有注意到其情绪和行为发生了一.些变化,所以应告诉其亲友正在服用这些药物,并且这些药物有罕见的精神副作用,这非常重要。其他人可能会注意到变化,并帮助患者快速识别出任何需要咨询医生的症状;
●如果患者有自杀意念或自杀企图,不要再服用任何氟喹诺酮,并立即咨询医生或其他医务人员。
自杀意念和自杀行为的报告
MHRA收到了1例患者在接受环丙沙星治疗后自杀身亡的尸检报告,该患者之前没有抑郁症病史或精神问题。验尸官对服用环丙沙星的患者发生自杀行为的潜在风险、抑郁症患者风险增加的可能性以及向医务人员予以强调此风险的必要性表示担忧。
关于环丙沙星和其他氟喹诺酮类药物可能发生精神不良反应的警告已包含在产品信息中。产品特性概要(SmPC) 已提示环丙沙星可能会出现精神反应,包括首次给药后。在罕见病例中,抑郁症或精神病可发展为自杀意念或自杀企图。如果出现这种情况,应立即停用环丙沙星。
患者说明书(PIL) 已提示患者可能会出现精神反应。如果患者在服用该药之前患有抑郁症或精神病,在使用环丙沙星治疗后,他们的症状可能会恶化。在罕见病例中,抑郁症或精神病会发展为自杀意念或自杀企图。如果发生这种情况,建议患者立即就医。
从现有数据来看,尚无法明确这些潜在不良反应的发生频率和风险期。应建议患者有任何精神症状及时就医,即使已停药-段时间。
  

(英国MHRA网站)       


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