药物动态

国家药监局 公安部 国家卫生健康委关于调整麻醉药品和精神药品目录的公告（2023年第120号）

根据《麻醉药品和精神药品管理条例》有关规定，国家药品监督管理局、公安部、国家卫生健康委员会决定调整麻醉药品和精神药品目录。现公告如下：

一、 将泰吉利定列入麻醉药品目录。

二、 将地达西尼、依托咪酯（在中国境内批准上市的含依托咪酯的药品制剂除外）列入第二类精神药品目录。

三、 将莫达非尼由第一类精神药品调整为第二类精神药品。

本公告自2023年10月1日起施行。

特此公告。

　  　国家药监局 公安部

　　国家卫生健康委

　　2023年9月6日　

（编辑：许男奇  校对：左正荣  审核：王智刚）

2023年世界患者安全日，药师在行动

2023年9月17日-25日为世界患者安全日，主题为“鼓励患者参与患者安全”，提出了“提高患者发言权”的口号，宣传为改善患者安全必须让患者及其家庭和照护人员在各种环境和各级卫生保健中积极参与。

紧扣2023年世界患者安全日主题活动，我院门诊楼电子屏滚动播放患者用药安全宣传标语，加深医患对于世界患者安全日的了解。药剂科临床药师们积极响应号召，在门诊二楼候诊室对患者进行主题为《安全用药 患者参与》以及《药师护航 全民健康》的讲座活动，现场引导患者与药师互动，并对他们提出的用药问题进行一对一详细解答，帮助患者正确认识药物和使用药物。同时在医院微信公众号及官网上发布题为“碳酸锂安全用药建议”以及“苯海索的安全用药建议”的科普文章，通过张贴宣传海报、制作并发放患者安全宣传页进行“安全用药问（Q）与答（A）”的宣传，提高社会各界对患者安全的重视程度。

整个活动通过多种形式，围绕安全用药科普知识的宣传，临床药师与现场患者及家属进行互动，普及用药常识和健康知识，增强大众安全用药意识，营造药师服务患者安全用药的良好氛围。

（参与活动者：药剂科临床药师)

(编辑：曹雅茹  校对：左正荣  审核：王智刚）

酒石酸伐尼克兰片   

【规格】 0.5mg*11片（白色）和1.0mg*14片（淡蓝色）

（江苏嘉逸医药有限公司）

【价格】 256元/盒

【适应症】适用于成人戒烟。

【用法用量】口服，按照如下方法进行一周剂量递增，之后推荐剂量为每日2次，每次1mg。

【药理作用】伐尼克兰是烟碱型乙酰胆碱受体α4β2亚型的选择性部分激动剂，对神经中该受体具有高度亲和力。伐尼克兰与α4β2受体结合产生激动作用，同时阻断尼古丁与该受体结合，这是伐尼克兰发挥戒烟作用的机制 。

【药代动力学】  吸收：口服给药吸收完全，系统生物利用度高，一般在口服给药后3～4小时达到血浆峰浓度，健康志愿者多次口服给药后，血药浓度可在4天内达到稳态。分布：分布于包括脑组织的各种组织中，血浆蛋白结合率低(≤20%)，且与年龄及肾功能无关。代谢：代谢率很低，92%以原型药物经尿排出，不足10%以代谢产物排出。排泄：清除半衰期约为24小时，其肾脏排泄主要通过肾小球滤过及肾小管借助于有机阳离子转运蛋白OCT2的主动分泌。

【不良反应】十分常见：恶心、鼻咽炎、梦境异常、失眠、头痛等。常见：支气管炎、鼻窦炎、体重增加、食欲减退、食欲增加、嗜睡、头晕、味觉障碍、呼吸困难、咳嗽、胃食管返流性疾病、呕吐、便秘、腹泻、腹胀、腹痛、牙痛、消化不良、口干、皮疹、瘙痒、关节痛、肌痛、背痛、胸痛、疲劳感、肝功能异常等。偶见：真菌感染、病毒感染、高血糖症、神经精神症状异常、结膜炎、耳鸣、癫痫发作、血压升高、心肌梗死、心绞痛、心动过速等。

【注意事项】

①戒烟效应 

本品与其他药物间未发现有临床意义的相互作用，但吸烟诱导CYP1A2的活性,而戒烟可能导致CYP1A2底物血浆水平升高，因此可能需要调整氨茶碱、华法林及胰岛素这些药物的应用剂量。

②神经精神症状和自杀 

在本品上市后经验中，出现了行为或思维改变、焦虑、精神病、情绪变动、攻击行为、抑郁、自杀意念和行为以及自杀企图的报告。临床医生应该意识到，在尝试通过治疗或不通过治疗来戒烟的患者中，均有出现严重的精神神经症状急症的可能性。如果患者在接受伐尼克兰治疗时出现严重的精神神经症状，则应马上停用伐尼克兰并联系医护人员，对治疗进行重新评估。对于有精神疾病史的患者应特别关注，并告知患者相关信息。

③癫痫

在大多数病例中，癫痫发生在治疗的第一月内。在对有癫痫病史或存在其他可能降低癫痫发作阈值因素的患者处方伐尼克兰之前，应权衡该潜在风险及收益。

④恶心

恶心是最常见的不良反应，发生率与给药剂量有关，通常是轻至中度，且是一过性的，但是对于有些患者而言，恶心会持续数月。起始阶段剂量滴定对于减少恶心的发生是有利的，如病人无法耐受，建议减少剂量。

⑤药物滥用和依赖

在本品临床研究中有报告出现欣快感。更高剂量（大于2mg）的本品较易引起胃肠道不适，如恶心和呕吐。临床研究中未发现需不断增加剂量以维持治疗效果的证据，这提示本品不会产生耐受。突然停服，不超过3%的患者会出现易激惹和睡眠紊乱。这提示在某些患者中，伐尼克兰可能产生轻度躯体依赖，但与成瘾无关。

【相互作用】对于主要由细胞色素P450酶所代谢的化合物，伐尼克兰改变其药代动力学参数的可能性不大。

【特殊人群】

①药代动力学参数不因年龄、种族、性别、吸烟状况或合并用药的不同而发生有显著临床意义的变化。

②肝功能损伤：因伐尼克兰基本不经肝脏代谢，肝功能损伤患者应用该药时其药代动力学参数不受影响。

③肾功能损伤：对于轻度肾功能损伤的受试者，伐尼克兰药代动力学参数无变化。与肾功能正常受试者比较，对于中度肾功能损伤的患者，伐尼克兰全身暴露量增加1.5倍。对于重度肾功能损伤的受试者，伐尼克兰的全身暴露量增加2.1倍。对于患有终末期肾病(ESRD)的受试者，伐尼克兰可经血液透析有效清除。

④老年患者：肾功能正常的老年患者(65～75岁)，伐尼克兰的药代动力学参数与年轻成年受试者类似。

⑤儿童青少年：已在12-17岁（含）进行了单剂量和多剂量的药代动力学研究，在日剂量0.5mg到2mg的研究范围内，药代动力学参数基本与剂量成比例，体重>55kg的青少年患者中，采用药时曲线下面积(AUC0-24)评价稳定的伐尼克兰全身暴露量，其结果与相同剂量的成人人群相当。若剂量为每日两次0.5mg，体重≤55kg的青少年患者的稳定伐尼克兰日暴露量平均高于成人(高约40%)。18岁以下儿童人群的疗效及安全性尚未确证，因此，无推荐剂量。

⑥孕妇及哺乳期妇女:孕妇：有中等量的孕妇数据显示伐尼克兰没有致畸或胎儿/新生儿毒性，但动物研究显示本品具有生殖毒性，以防万一，怀孕期间尽量避免使用伐尼克兰。哺乳期妇女：因缺乏哺乳期间的临床数据使得无法明确确定伐尼克兰对哺乳期间婴儿的风险，不过，应综合考虑母乳喂养对发育和健康益处、母体对伐尼克兰的临床需求以及伐尼克兰或潜在的母体状况对母乳喂养婴儿的任何潜在不良影响。

【循证依据】

[1]  2015年中国临床戒烟指南：一线戒烟药物，伐尼克兰为α4β2尼古丁乙酰胆碱受体的部分激动剂，同时具有激动及拮抗的双重调节作用，可使长期戒烟率提高2倍以上。推荐剂量：戒烟前一周开始用药，用药第1-3天：0.5mg,每日1次；第4-7天：0.5mg,每日2次；第8天起：1mg，每日2次。疗程12周，或根据治疗情况延长。常见的不良反应包括恶心、异常梦境和睡眠障碍。严重肾功能不全患者慎用，孕期或哺乳期妇女以及未成年人禁止使用伐尼克兰。曾经报道过的更严重的不良反应事件有心脏事件、抑郁、自杀倾向和自杀行为，但尚不确定与使用伐尼克兰存在明确相关性，需密切观察。

[2]  2018年ACC对戒烟治疗的专家共识：在几项临床试验中，伐尼克兰被证明比单一NRT或安非他酮更有效地促进戒烟。EAGLEs随机对照试验(评估全球戒烟研究中的不良事件)，包括超过8000名吸烟者，比较了伐尼克兰，安非他酮，尼古丁贴片，安慰剂使用12周以及给予简短的心理咨询治疗效果，从第9周到第24周的连续戒烟率分别为: 伐尼克兰(21.8%)、安非他酮(16.2%)、尼古丁贴片(15.7%)和安慰剂(9.4%)，无精神疾病的吸烟者戒烟率高于有精神疾病的吸烟者，但各种药物的相对疗效相似。委员会认为延长伐尼克兰使用6个月，以防止复发是有效的，并已获得 FDA 批准，伐尼克兰和联合使用NRT与单独使用的疗法同样有效，这两种方法成为心血管疾病吸烟者戒烟治疗的首选方法，伐尼克兰用于稳定的心血管疾病是安全的，但应谨慎地用于急性冠脉综合征患者。推荐用法用量，第1-3天：0.5 mg/天，第4-7天：0.5mg，每天两次，第8天开始:1mg，每天两次，使用3-6个月。戒烟前1-4周开始服用，与食物和全杯水一起服用，以减少恶心。不良反应：恶心、失眠、异常梦境、头痛。FDA在2016年取消了伐尼克兰的黑匣子警告，在 EAGLES 试验的8000多名吸烟者中，超过一半患有稳定的轻度至中度精神疾病，没有证据表明伐尼克兰比NRT或安慰剂更频繁的神经精神药物副作用，对于试验中的所有药物，有精神病史的吸烟者比没有精神病史的吸烟者更容易出现神经精神方面的不良反应。

[3]  商雪,鄂芬芬,郭康乐,周丽营,杨克虎,李秀霞.伐尼克兰戒烟有效性及安全性的Meta分析和试验序贯分析[J].中国医院药学杂志,2023,v.43(02).纳入51个RCTs,包括17601例吸烟者。Meta分析结果显示，与安慰剂相比，伐尼克兰干预提高了持续戒断率[OR=2.57,95%CI(2.18,3.02),P<0.05,极低证据质量]和7天时点戒断率[OR=2.16,95%CI(1.87,2.49),P<0.05,极低证据质量]。亚组分析显示，伐尼克兰对患基础疾病吸烟者[OR=2.25,95%CI(1.85,2.74),P<0.05,极低证据质量]和一般吸烟者[OR=2.44,95%CI(2.06,2.89),P<0.05,极低证据质量]的干预均有效；同时，12、24和52周随访时间的持续戒断率和7天时点戒断率均有统计学意义(P<0.05)。试验序贯分析表明，伐尼克兰戒烟有效性确切。伐尼克兰常见不良反应为恶心、呕吐、梦境异常、睡眠障碍、头痛、抑郁、易怒、消化不良和鼻咽炎，差异具有统计学意义(P<0.05)。结论:现有证据支持伐尼克兰在戒烟方面优于安慰剂，不良反应大多为轻至中度，耐受性良好。

（编辑：许男奇  校对：左正荣  审核：王智刚）

伐尼克兰通过PKR/STAT3通路调节自噬功能改善术后认知功能障碍
朱守峰，黄春霞，胡宪文

(麻醉与围术期医学安徽普通高校重点实验室，安徽医科大学第二附属医院麻醉与围术期医学科，安徽合肥230601)
摘要:目的探讨伐尼克兰是否可以通过PKR/STAT3通路调节自噬，改善术后认知功能障碍。方法δC57BL/6J小鼠随机分对照组(CON组)、剖腹探查组(LAP组)、伐尼克兰+剖腹探查组(Var+LAP组)和伐尼克兰组(Var组)。Var+LAP组和Var组从术前1 d给予伐尼克兰灌胃，持续至术后d 13;另外两组用等量生理盐水灌胃。于剖腹探查后d 10~12行新物体识别实验和d 14行Y迷宫实验。取海马组织，Western blot检测AT8、LC3B、p-PKR和p-STAT3的表达;免疫荧光染色检测AT8、LC3B、PKR和STAT3的表达。结果 与CON组比较，LAP组小鼠逃往安全区的错误次数增加、进洞潜伏期延长、辨别指数降低，AT8和p-PKR表达增加，LC3B和p-STAT3表达降低，PKR和STAT3共定位增加;与LAP组比较，Var+LAP组小鼠逃往安全区的错误次数减少、进洞潜伏期缩短、辨别指数增加，AT8和p-PKR表达降低，LC3B和p-STAT3表达增加，PKR和STAT3共定位减少。结论伐尼克兰通过PKR/STAT3通路调节自噬，减少tau的磷酸化，改善术后认知功能障碍。
关键词:伐尼克兰;PKR;STAT3;自噬;tau;术后认知功能障碍
文献标志码:A文章编号:1001－1978(2019)12－1753－06中国图书分类号:R-332;R322.81;R338.64;R614;R619;R741;
R916.4

术后认知功能障碍(postoperative cognitive dys-function，POCD)是老年患者术后常见的一种中枢神经系统并发症，主要表现为精神错乱、焦虑、人格改变和记忆受损，可导致患者术后致残率和死亡率的增加，以及社会经济负担的增加［1］。在接受心脏手术的老年患者中，POCD的发生率为20%～79%，在接受非心脏手术的老年患者中是4.1%~22.3%［2］。一项多中心的研究显示，老年患者在接受非心脏手术治疗后，25.8%的患者在术后一周罹患POCD，9.9%的患者在术后3个月持续存在认知功能障碍［3］。目前对于术后认知功能障碍的病理改变仍未阐明。tau蛋白磷酸化后形成神经纤维缠结是阿尔茨海默病的主要病理改变之一，有文献表明，tau也参与了术后认知功能障碍的发生发展［4］。高磷酸化的tau在海马区聚集后会引起线粒体结构和功能障碍，还会导致神经元树突棘数量减少，最终导致认知功能下降［5］。自噬是清除胞内高磷酸化tau的主要途径，正常的自噬功能可以清除胞内高磷酸化的tau蛋白，降低其对神经元的损伤并改善认知功能［6］。伐尼克兰是一种α4β2烟碱型乙酰胆碱受体亚型的部分激动剂，通过前期实验，我们发现伐尼克兰可通过减少tau的错误定位和神经元凋亡改善认知功能［7］。而伐尼克兰改善术后认知功能障碍是否与降低海马组织中高磷酸化的tau含量有关还无相关研究。本实验拟评估伐尼克兰对老年小鼠术后认知功能障碍的影响，并进一步研究其相关机制，为临床研究提供参考。

1材料

1.1 试剂七氟醚(83291，艾伯维)，RIPA裂解液(P0013B，碧云天)，BCA蛋白浓度测定试剂盒(P0012，碧云天)，AT8抗体(MN1020，Thermo Fisher Scientif-ic)，STAT3抗体(9139，Cell Signaling Technology)，p-STAT3(Tyr705)抗体(9145，Cell Signaling Technolo-gy)，PKR抗体(184257，abcam)，p-PKR抗体(3076，CST)，GAPDH抗体(5014，Cell Signaling Technolo-gy)，LC3B抗体(3868，Cell Signaling Technology)，actin抗体(66009-I-Ig，Proteintech)，辣根过氧化物酶标记山羊抗小鼠IgG(ZB-2305，中杉金桥)，辣根过氧化物酶标记山羊抗兔IgG(ZB-2301，中杉金桥)，ECL显影液(34095，Thermo Fisher Scientific)，抗荧光淬灭封片液(P0126，中杉金桥)，Alexa Fluor 568和488二抗购自Thermo Fisher Scientific公司。

1.2 仪器多通道小动物麻醉机(R550，瑞沃德)，七氟醚蒸发器(R582S，瑞沃德)，Y迷宫和新物体识别实验装置购自深圳市瑞沃德生命科技有限公司，凝胶图像分析系统购自上海天能科技有限公司，激光共聚焦显微镜(LSM880，蔡司，德国)由安徽医科大学科研实验中心提供。

2方法

2.1 实验动物及分组SPF级δ健康C57BL/6J小鼠40只，18月龄，体质量(27.5±2.5) g，由安徽医科大学实验动物中心提供。采用随机数字表法将小鼠随机分为4组(n=10):对照组(CON)、剖腹探查组(LAP)、伐尼克兰+剖腹探查组(Var+LAP)和伐尼克兰组(Var)。CON组不进行手术，从术前1 d给予生理盐水(与伐尼克兰等量)灌胃;LAP组七氟醚麻醉下行剖腹探查，从术前1 d给予生理盐水(与伐尼克兰等量)灌胃;Var+LAP组在剖腹探查术前1 d给予伐尼克兰溶液(1 mg·kg-1·d-1)灌胃;Var组不进行手术，从术前1 d给予伐尼克兰溶液(1mg·kg-1·d-1)灌胃，所有小鼠灌胃均持续至术后d 13。

2.2 小鼠POCD模型制备参照文献［8］将小鼠置于啮齿动物吸入麻醉装置，用4%～5%七氟醚麻醉诱导和维持，氧流量为0.8 L·min-1。麻醉后，将小鼠仰卧位固定于手术台上，腹部消毒备皮，沿腹中线行2.5 cm纵向切口，将大约10 cm的肠袢拉出体外剧烈摩擦30 s并置于体外1 min，之后将肠袢放回到腹腔中并用无菌铬肠缝合线缝合腹膜、腹部肌肉和皮肤。在手术过程中，监测小鼠的呼吸节律和频率，以及爪子的颜色，整个手术过程尽量在15 min内完成。

2.3 Y迷宫实验Y迷宫实验被广泛用于评估啮齿动物的空间工作记忆。Y迷宫实验装置由3个尺寸为34 cm(长)×10 cm(宽)×10 cm(高)的带盖塑料臂组成，互成120°，其中两臂为黑色，底部连续排布有不锈钢线管，连接(2Hz，40±5V)的电箱;另一个臂为白色，盖子透明，室内光线可进入，底部未排电线。整个实验分为两个阶段:术前4d为训练期，术后d14为实验期。训练时将小鼠放入迷宫三臂交汇处，允许其在迷宫内自由活动、适应8 min，之后将小鼠面朝墙壁轮流放入两个黑色臂中的一个的末端，立即给予10 s/2Hz/40±5V的电刺激，小鼠逃避到白色臂记为正确反应，在白色臂休息30s后，进行下一次训练。在两个黑色塑料臂间随机选择放置小鼠，直到小鼠在10次训练中有9次为正确反应。否则增加电刺激次数直到小鼠学会为止。实验时采用同样电刺激方式，记录每次电刺激时小鼠逃避到白色塑料臂所需时间为进洞潜伏期，10次电刺激中错误反应的次数为逃往安全区的错误次数，作为评价记忆能力的参数。

2.4 新物体识别实验(novel object recognition task，NOR)新物体识别实验用于评估动物在环境中识别新物体的能力，术后d 10开始进行新物体识别实验，持续3 d。实验包括3个阶段:在适应阶段，将小鼠放在没有物体的开放场地中适应24 h;在记忆阶段，将两个完全相同的物体放置于箱体中间(与四壁等距)，将小鼠沿着箱体一面中间等距位置面壁放于箱中，记录10 min内小鼠对物体的探索时间和次数(纳入标准为小鼠的嘴巴或者鼻子靠近物体约2 cm范围之内);实验阶段的步骤与记忆阶段相同，只是将两个物体中的一个换为一个不同材质、形状、颜色的物体，记录10 min内小鼠对新、旧物体的探索时间和次数。用辨别指数(discrimination in-dex，DI)评估评小鼠的学习与记忆能力，辨别指数=(新物体探索时间－旧物体探索时间)÷(新物体探索时间+旧物体探索时间)。

2.5 全蛋白制备及Western blot检测待行为学测试完成后用二氧化碳窒息处死小鼠，冰上取右侧海马组织，立即用含有蛋白酶和磷酸酶抑制剂的RIPA缓冲液中在冰上机械研磨海马组织来制备全蛋白裂解物，BCA方法蛋白定量后进行蛋白质印迹分析(n=6)，将全蛋白裂解物加入10%聚丙烯酰胺凝胶中，50 V电泳30 min，90 V电泳90 min，恒压100 V湿转2 h将蛋白转移到PVDF膜上，5%脱脂奶粉室温封闭非特异性结合位点2 h，然后将PVDF膜置于特异性一抗中，4℃孵育过夜。洗膜后将PVDF膜置于辣根过氧化物酶偶联的相应二抗中，室温孵育1 h。化学发光显现免疫反应性条带信号强度，以β-actin或GAPDH作为内参，Image-J软件测量灰度值。

2.6 免疫荧光检测小鼠二氧化碳窒息后，生理盐水灌流，取下左侧脑组织，OCT包埋后，液氮梯度速冻，连续冠状位切片，厚度15μm，10%山羊血清室温下封闭非特异性结合2 h，经特异性一抗4℃下孵育过夜，PBS洗后与特异性Alexa Fluor 568和488二抗室温孵育2 h，再孵育DAPI 15～20 min，用抗荧光淬灭封片液封片。在激光共聚焦显微镜下观察海马组织CA3区阳性细胞。

2.7 统计学分析用SPSS 16.0软件进行统计分析。计量资料以x±s表示，组间比较采用单因素方差分析，两两比较采用Tukey检验。

3结果

3.1 伐尼克兰对POCD模型小鼠认知功能的影响

如Fig 1所示，与对照组小鼠比较，剖腹探查组小鼠在Y迷宫实验中逃往安全区的错误次数明显增加(P＜0.01)、进洞潜伏期延长(P＜0.05)，在新物体识别实验中的辨别指数降低(P＜0.01)，表明剖腹探查引起小鼠认知功能下降，学习与记忆能力受损;与剖腹探查组比较，伐尼克兰加剖腹探查组小鼠逃往安全区的错误次数明显降低(P＜0.01)、进洞潜伏期缩短(P＜0.05)，辨别指数明显增加(P<0.01)，表明围术期给予伐尼克兰后，小鼠认知功能障碍得以改善，学习与记忆能力增强。伐尼克兰组逃小鼠往安全区的错误次数、进洞潜伏期和辨别指数差异无统计学意义。

Fig 1 Effects of varenicline on behavioral experiments(±s，n=10)

A:Number of error;B:Latency;C:Discrimination index．*P＜0.05，**P＜0.01 vs control;#P＜0.05，##P＜0.01 vs LAP

3.2伐尼克兰对POCD模型小鼠海马组织AT8和LC3B表达水平的影响Western blot检测小鼠海马组织中AT8和LC3B总蛋白在各组的表达。如Tab 1所示，与对照组比较，剖腹探查组小鼠海马组织中AT8表达增加、LC3B表达降低(P＜0.01)，表明剖腹探查可以引起tau磷酸化程度增加，而自噬功能发生障碍;围术期给予伐尼克兰后，AT8表达降低、LC3B表达增加(P＜0.01)，表明伐尼克兰可以恢复正常的自噬功能，减少高磷酸化tau的含量;伐尼克兰组AT8和LC3B的蛋白表达差异无统计学意义。

Tab 1 Effects of varenicline on expression of AT8 and LC3B in hippocampus(±s，n=6)**P＜0.01 vs CON;##P＜0.01 vs LAP

免疫荧光染色检测小鼠海马组织CA3区AT8和LC3B分别在核内和胞质的表达。如Fig 2所示，与对照组比较，剖腹探查组小鼠海马CA3区AT8核内表达增加、LC3B在胞质的表达减少;围术期给予伐尼克兰处理后，AT8核内表达减少、LC3B胞质表达增加。与对照组比较，伐尼克兰组AT8和LC3B在CA3区的表达无明显变化。

Fig 2 Effects of varenicline on expression of AT8 and LC3B in CA3 region of hippocampus(n=6)

Expression of AT8(green)and LC3B(red)in the CA3 region of hippocampus;Nuclei were stained with DAPI(blue).

3.3 伐尼克兰对POCD模型小鼠海马组织PKR/STAT3信号通路的影响免疫荧光双标记检测PKR和STAT3在小鼠海马CA3区的相互作用。如Fig 3所示，与对照组比较，剖腹探查组小鼠海马组织中PKR和STAT3的共定位增多;围术期给予伐尼克兰处理后，PKR和STAT3的共定位减少。Western blot结果显示，海马组织中PKR和STAT3总蛋白的表达在各组间差异无显著性。如Fig 4所示，与对照组比较，剖腹探查组小鼠海马组织中p-PKR表达增加、p-STAT3表达降低(P＜0.05)，表明剖腹探查会引起PKR活性增强，而STAT3活性降低;给予伐尼克兰后，p-PKR表达降低、p-STAT3表达增加(P＜0.05)，表明围术期给予伐尼克兰可以降低PKR活性，增加STAT 3活性。与对照组比较，伐尼克兰组p-PKR表达降低(P＜0.05)，p-STAT3的蛋白表达差异无统计学意义。

Fig 3 Effects of varenicline on co-localization of PKR and STAT3 in CA3 region of hippocampus(n=6)

Expression of PKR(green)and STAT3(red)in CA3 region of hip-pocampus;Nuclei were stained with DAPI(blue).

4讨论

伐尼克兰是一种新合成的高选择性α4β2-烟碱型乙酰碱受体亚型的部分激动剂，于2006年获FDA批准作为一种戒烟药物使用。有研究表明，急性注射伐尼克兰可以改善认知功能障碍［9］，并且对记忆能力产生增强作用［10］。本实验中，Var+LAP组和Var组从术前1 d给予伐尼克兰(1 mg·kg-1·d-1)灌胃，持续至术后d 13;另外两组用等量生理盐水进行灌胃。于术后d 10～12进行新物体识别实验和d 14进行Y迷宫实验检测小鼠认知功能的改变。实验结果显示，LAP组的小鼠逃往安全区的错误次数增加、进洞潜伏期延长和辨别指数下降，提示剖腹探查可以引起术后认知功能障碍。围术期给予伐尼克兰后，小鼠在Y迷宫实验和新物体识别实验中的错误次数降低、进洞潜伏期缩短和辨别指数增加，表明伐尼克兰可以改善术后认知功能障碍。

Fig 4 Effects of varenicline on expression of p-PKR and  p-STAT3 in hippocampus(±s，n=6)

A:Expression of p-PKR and PKR proteins examined by Western blot in the hippocampus;B:Ratio of p-PKR and PKR proteins expres-sion;C:Expression of p-STAT3 and STAT3 proteins examined by West-ern blot in the hippocampus;D:Ratio of p-STAT3 and STAT3 proteins expression．*P＜0.05 vs CON;#P＜0.05 vs LAP

有文献表明，剖腹探查引起的认知功能障碍与高磷酸化tau的神经毒性相关［11］。tau蛋白是含量最高的微管相关蛋白，其主要生物学功能是促进微管组装和维持微管的稳定性，维系神经元骨架系统的稳定。通过合成和降解维持tau的适当水平对细胞的健康至关重要。在阿尔兹海默病及其他tau蛋白病中，tau的磷酸化程度和认知功能障碍程度呈正相关［12］。自噬是一种进化上保守的降解途径，自噬的主要功能是通过降解胞内异常聚集的蛋白质和已经损伤的细胞器来达到维持胞内大分子和细胞器功能正常的作用。在神经元中，自噬可以清除高磷酸化的tau蛋白，降低其神经毒性，改善认知功能［13］。当自噬功能被抑制后，tau会发生聚集并且无法被清除，最终导致细胞死亡［14］。LC3B是自噬的标记物，其表达水平的变化可以反映自噬功能的变化。本实验通过对LC3B的表达进行检测，结果表明，剖腹探查会降低LC3B的表达，导致自噬功能障碍;而给予伐尼克兰灌胃后，LC3B含量增加，自噬功能得到改善。AT8是tau在S202/T205位点磷酸化的产物，其表达水平可以反映tau的磷酸化程度。本实验结果发现，在POCD中，AT8含量增加，给予伐尼克兰后，AT8表达降低，其表达水平的变化与自噬功能的变化一致。STAT3是一种信号传导及转录激活因子，可以调控自噬功能。近年来有研究表明，PKR和STAT3结合后，可以抑制自噬功能［15］。为进一步探讨伐尼克兰调节自噬的机制，我们用免疫荧光双标记检测PKR和STAT3在海马组织的表达，并用Western blot检测p-PKR和p-STAT3在海马组织的表达。实验结果表明，伐尼克兰可以减少PKR和STAT3的结合，降低其复合物对自噬的抑制作用，增加STAT3的活性，改善POCD中的自噬功能。

综上所述，本研究发现，伐尼克兰可以通过PKR/STAT3通路调节自噬功能，降低海马组织中高磷酸化tau的含量，改善术后认知功能障碍。

（编辑：曹雅茹、朱亚男  校对：左正荣  审核：王智刚）

苯海索的安全用药建议，您了解吗？

药师 黄婷婷

苯海索属于抗胆碱能药，该药物通过减少乙酰胆碱的产生，使其与多巴胺在低水平上保持相对平衡从而改善症状，常用于治疗帕金森病、帕金森综合征以及药物引起的锥体外系反应（EPS）。对于治疗精神疾病，苯海索片一般是常规用药，如同「咖啡伴侣」一般，常与抗精神病药物联合使用，可有效地缓解抗精神病药物引起的震颤、静坐不能及流涎等药物不良反应。作为精神科临床常用药，盲目使用苯海索可能会产生较多副作用。此外苯海索针对EPS疗效确凿，有效缓解患者痛苦，容易造成药物滥用，如预防性使用、长期合并使用以及应患者和家属的要求而用药。苯海索的合理使用具有重要意义，现提出以下安全用药建议，目的是让患者能够安全使用苯海索，减少用药伤害。

1.     如果你已怀孕、计划怀孕或正在哺乳，应告知医生，由医生评估是否使用苯海索。

2.     如果你正在哺乳期，服用这种药物时不要母乳喂养。

3.     如果你年满60岁或以上，请谨慎使用该药物。

4.     如果你正在服用可能减慢行动的处方药或非处方药，告诉所有你的医生和药师。

5.     遵循医嘱，不要忽然停药。突然停药可能会导致帕金森病症状急性加重。停药事宜必须与医生商议，并由医生决策是否可以停药，怎么停药。

6.     按时、按量服药，注意药物的时间规律。每天在同一时间和固定次数服用苯海索，不要漏掉任何剂量。如果你每天服用一次，忘记服用一剂，不要在同一时间服用双倍药量，一想起来应立即补服，除非已接近服用下次剂量的时间。

7.     服药后，尽量避免协调性活动。药物发挥疗效时，协调性活动可能会导致头晕或视力模糊，因此服药后尽量避免游泳、纵跳、跑步等相关活动。

8.     服药后，尽量避免剧烈运动或处于极热，脱水环境。炎热环境特别是与类似阿托品的药物同时服用，可能会损害体温调节，如出现出汗障碍，告知医生，由医生决定是否需要减少用量。

9.     严格按照医师的指示服用苯海索。苯海索的剂量需要根据体重、年龄、肝肾功能等因素进行个体化设定，并且需要根据病情进行调整。

10.  保存好处方医嘱记录记录。当你的医生，护士或药师打电话/门诊就诊时告诉你改变剂量时，你应记下这个剂量和一些其他说明，并向对方复述这个剂量和说明，以确认你是否准确理解。记下这次医嘱改变的日期，这样就不会和以前的医嘱混淆了。

11.  如果您的症状没有好转或恶化，请咨询医生。一定要告诉你的医生，你手头上的苯海索的规格，然后询问医生需要服用多少苯海索。如果你的药快用完了，再去开个新处方。

12.  主动报告身体不适。如果出现肌肉阵挛性运动，吐舌习惯，做鬼脸或面肌抽搐，四肢随意运动或出汗发热，肌肉强直等不良反应，应立即报告医生。

13.  按照医生的指示检查眼压和视力。窄角型青光眼患者可能会出现视力下降的情况，应禁用本品。

14.  如果您认为药物过量，请立即就医。准备好讲述服用了哪些药物、服用了多少以及服用的时间。医生可能会对你进行如下处理：催吐或洗胃，采取增加排泄措施，并依病情进行相应对症治疗和支持疗法。

• 服用苯海索片时应避免饮酒；

• 应用利尿剂或血容量减少者，可能会引起血压过度下降；

• 定期做白细胞计数，肾功能及血钾检测；

• 老年人长期应用易促发青光眼。

碳酸锂安全用药建议，您用对了吗？

临床药师  曹雅茹

碳酸锂为常用的情感稳定剂，主要用于主要治疗躁狂症，对躁狂和抑郁交替发作的双相情感性精神障碍有很好的治疗和预防复发作用，对反复发作的抑郁症也有预防发作作用。也用于治疗分裂情感性精神病。但在使用过程中仍然存在使用不当，导致用药伤害。本次梳理碳酸锂用药注意事项，目的是让患者能够安全使用碳酸锂，减少用药伤害。

1.     核对你的药。如果你的医生开具碳酸锂时，核对药物剂型和剂量，以免用药剂量差错。

2.     告知医生所有服用药品。本品与氨茶碱、咖啡因或碳酸氢钠合用，可增加本品的尿排出量，降低血药浓度和药效。与氯丙嗪及其他吩噻嗪衍生物合用时，可使氯丙嗪的血药浓度降低。与碘化物合用，可促发甲状腺功能低下。与去甲肾上腺素合用，后者的升压效应降低。本品与肌松药（如琥珀胆碱等）合用，肌松作用增强，作用时效延长。与吡罗昔康合用，可导致血锂浓度过高而中毒。

3.     阅读药品标签或说明书。一定要阅读药品标签上的有效成分，以避免服用其他含有上述药物的药品，导致病情波动。

4.     了解不良反应。口干、烦渴、多饮、多尿、便秘、腹泻、恶心、呕吐、上腹痛。神经系统不良反应有双手细震颤、萎靡、无力、嗜睡、视物模糊、腱反射亢进。可引起白细胞升高。当上述不良反应加重时，可能为中毒症状，应立即告知医生。

5.     定期复查血药浓度。因为锂盐的治疗指数低, 治疗量和中毒量较接近, 应对血锂浓度进行监测, 帮助调节治疗量及维持量，及时发现急性中毒。治疗期应每 1～2 周测量血锂一次，维持治疗期可每月测定一次。取血时间应在次日晨即末次服药后 12 小时。

6.     完全遵医嘱服用。每天在同一时间和固定次数服用利碳酸锂，不要漏掉任何剂量。如果你忘记服用，不要在同一时间服用双倍药量，一想起来应立即补服，已接近服用下次剂量时间时可不用补服，直接服用下次剂量即可。

7.     不要停药。不要停止服用碳酸锂，除非你的医生告诉你停药。在药用完之前应及时去开药。停药可能会导致病情波动。

8.     采取预防措施。告知患者锂可能导致嗜睡，特别是在开始治疗时，并且在操作车辆或危险机械时要小心，直到他们合理地确定锂治疗不会对他们产生不利影响。

9.告知怀孕计划：妊娠头三个月禁用。哺乳期妇女使用本品期间应停止哺乳。

10.告知身体状况：肾功能不全者、严重心脏疾病患者禁用。如用药前已有其他情况酌减用量，从小剂量开始，缓慢增加剂量，密切关注不良反应的出现。

11.服药过量的表现。如果你感到轻度的精细震颤、头晕、缺乏协调和无力；或者中度的眼花、情感淡漠、嗜睡、反射亢进、肌肉抽搐、共济失调、视力模糊、耳鸣和言语不清；以及重度表现，如阵挛、意识模糊、癫痫发作、昏迷和死亡。请立即打电话给你的医生。

12.服药后身体状况。近期发生并发发热性疾病；合并使用通过药代动力学相互作用增加血清锂浓度的药物或影响肾功能的药物；急性摄入；肾功能受损；血容量不足或脱水；重大心血管疾病；电解质浓度变化（尤其是钠和钾）如果出现这些症状，请及时就医。

加拿大警示拉莫三嗪噬血细胞性淋巴组织细胞增生症风险

加拿大卫生部发布安全性信息称，已评估了怀疑与使用拉莫三嗪相关的噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH）的国外病例报告。HLH是一种罕见、威胁生命的血液系统疾病，临床特征主要表现为免疫系统过度激活导致病理性炎症的发生，即有缺陷的细胞毒细胞与未受控制而增殖与激活的巨噬细胞共同作用，导致免疫系统调节异常和细胞因子的过量产生，最终导致组织和器官的损伤。HLH临床表现为发热、皮疹、神经系统症状、肝肿大、脾肿大、淋巴结病变和血细胞减少等，这些临床症状和体征是非特异性的，且与一些其他疾病临床表现易重叠，因此该疾病诊断经常被延误。此外，HLH也可与其他严重免疫相关不良反应例如嗜酸性粒细胞增多症及全身症状相混淆。HLH通常可以从病理性炎症的严重程度上与其他内源性免疫系统疾病相区分，临床上有2种类型HLH：遗传型和获得型。遗传型HLH通常在儿童幼年时期即可诊断，并常伴有一个发挥主要作用的遗传性病因；获得型HLH可在任何年龄发病，并继发于感染、自身免疫病和恶性肿瘤。

拉莫三嗪是一种苯基三嗪类抗癫痫药。该类药品被认为可通过阻断电压敏感性钠离子通道从而稳定神经元细胞膜，进而抑制在癫痫发病和疾病进展中发挥作用的兴奋性氨基酸神经递质释放（例如，谷氨酸，天冬氨酸）。拉莫三嗪临床上用于在合并使用抗癫痫药停药后的单药治疗和常规治疗控制不满意患者的辅助癫痫治疗，

该药也被用于与林-戈综合征相关癫痫发作的辅助治疗。拉莫三嗪自1995年12月31日在加拿大上市。在过去5年内每年在加拿大约有100万拉莫三嗪的处方被开具。拉莫三嗪导致的HLH被认为是严重不良反应且伴有一系列迟发的症状（大约服药后1-4周）。未经免疫调节治疗的患者生存率估计小于10%。鉴于HLH的快速进展和严重性，早期诊断和治疗对患者的生存非常关键。

从1994年12月至2017年9月，8例在儿童或成人患者上确定或怀疑与拉莫三嗪相关的HLH报告被国际上其他国家监管机构和科学文献确认。在7例报告中，患者通过对HLH的治疗及停止服用拉莫三嗪后症状得到改善；另外1例报告患者死亡。所有患者骨髓活检结果均为阳性并伴有嗜红细胞现象，且所有病例均与拉莫三嗪使用有合理的时间相关性。尽管被确认的HLH报告数量到目前为止很少，医务人员应意识到该潜在风险。针对该风险，加拿大上市的拉莫三嗪产品说明书的警告和注意事项、不良反应项（上市后药品不良反应）和消费者信息项已更新纳入关于HLH风险信息。

来自加拿大拉莫三嗪产品说明书针对医务人员的关键信息：

●HLH在因不同适应症而服用拉莫三嗪的儿童和成人患者中发病，大约在服用拉莫三嗪1-4周后发病。

●HLH是威胁生命的免疫系统病理性过度激活的疾病，临床表现为以全身性过度炎症为代表的症状和体征，如果不及时诊断和治疗，罹患该疾病的患者死亡率较高。

●HLH临床通常表现为发热、肝脾肿大、皮疹、淋巴结病、神经系统症状、血细胞减少、血清铁蛋白增高、肝肾功能检查结果异常及凝血异常等。

●出现以上症状和体征的患者应立即就医进行评估，且HLH的诊断应当纳入考虑。在另一种病因被确认之前，患者应停止服用拉莫三嗪。

●不应超过拉莫三嗪的推荐起始剂量和接下的推荐递增剂量。

加拿大卫生部鼓励医务人员及时上报疑似或确认的与拉莫三嗪相关的HLH报告。包含给药剂量、起始治疗和终止治疗日期，合并治疗情况及不良反应发生时间的HLH报告信息将促进对该潜在风险性问题的更全面评估。

　　（加拿大Health Canada网站）　

        （编辑：朱亚男  校对：左正荣  审核：王智刚）