1.1 单胺递质假说

       抑郁症的第一个生物学机制是单胺假说，来源于抗抑郁药的发现，认为抑郁症患者脑内单胺递质活性降低。目前开发的抗抑郁药主要是增强脑内单胺递质活性，但是目前还没有哪种药物能够使大部分抑郁症患者保持持续缓解状态。并且越来越多的研究证据对抑郁症的单胺递质假说提出了挑战。如：只有部分抑郁症患者脑内5-HT或NE及其代谢产物的含量发生改变；抗抑郁药的起效时间滞后于脑内单胺递质含量升高的时间；非典型抗抑郁药塞奈普汀通过促进突触间隙5-HT的再摄取表现出与SSRIs相似的抗抑郁疗效。其中一种解释是：抗抑郁药发挥疗效是通过突触后受体密度和活性的改变介导，这个过程需要几周的时间，突触后5-HT2A 受体的下调可能是抗抑郁药发挥疗效的机制。 

1.2 HPA轴调节异常假说

       现在越来越多的证据提示抑郁症可能是体内应激系统的过渡激活所致。抑郁症患者体内的下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）应激系统调节功能出现异常。如抑郁症患者脑脊液（CSF）和血浆中促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）过度分泌、前额皮质CRHR-1受体下调。长期抗抑郁药治疗可以改善抑郁症患者的HPA轴功能，脑内GR的上调可能是使抑郁症患者HPA轴的糖皮质激素反馈调节恢复正常的机制。目前有研究发现CRHR-1和GR拮抗剂在临床前动物试验和临床试验中可以改善抑郁症状。但是这一理论仍然存在着不足，几乎所有关于抑郁症HPA轴的研究都是限于严重的或住院的抑郁症患者，GR拮抗剂只是对于严重抑郁症患者，如忧郁型抑郁和伴精神病性症状者有效，而且这一理论不像单胺递质假说能被大部分精神科医生所接受。

1.3神经退行性疾病假说

       很多研究结果发现抑郁症患者中枢和外周脑源性神经营养因子（BDNF）水平降低，这种现象可以被抗抑郁药物治疗所逆转。很多影像学和尸检研究结果提示抑郁症患者存在海马的明显萎缩（比对照组减小约20%），并且海马体积萎缩与疾病严重度和病程明显关联。抗抑郁药物治疗能够促进海马体积恢复正常，具有神经营养作用，并且与药物的抗抑郁疗效相关。现有的抗抑郁药都可以上调cAMP活性，cAMP活化CREB，CREB则进一步增强多种受体或神经营养因子的基因表达，如BDNF，尤其是海马和前额叶脑区；这可能是抗抑郁药在分子水平的作用机制，抗抑郁药通过这个作用过程起到神经保护和促进细胞修复的功能。

 

 二、抑郁症的治疗现状

 

目前抑郁症的主要干预手段是药物治疗。现有的抗抑郁药见表1所列。

药物种类	药品、作用机制及治疗适应症
杂环类	HCAs，阿米替林，多虑平，丙米嗪，氟丙米嗪，麦普替林。这类药物非选择性地抑制5-HT、NE和DA的再摄取，并且影响到组胺、胆碱能系统和心脏离子通道。主要治疗抑郁症、焦虑症、强迫症。
选择性5-HT再摄取抑制剂	SSRIs，氟西汀，帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明、西酞普兰和艾司西酞普兰，选择性地抑制5-HT的再摄取。治疗抑郁和焦虑谱系疾病，躯体形式障碍和创伤后应激障碍。
NE再摄取抑制剂	NRI，瑞博西汀，选择性地抑制NE的再摄取，主要治疗抑郁症。
5-HT、NE再摄取抑制剂	SNRIs，文拉法辛和度洛西汀，选择性地抑制5-HT、NE的再摄取，主要治疗抑郁和焦虑谱系疾病。
多巴胺[DA]和NE再摄取抑制剂	DNRI，安非他酮。选择性地抑制NE和DA的再摄取。主要治疗抑郁症。
NE/选择性5-HT受体激动剂	NaSSA，米氮平。特异性阻断突触前受体和拮抗5-HT2和5-HT3受体。主要治疗抑郁、焦虑以及失眠患者。
5-HT再摄取激动剂	SRS，塞奈普汀，促进5-HT的再摄取，主要治疗轻中度抑郁症。
5-HT平衡抗抑郁剂	SMA，曲唑酮，拮抗5-HT2受体和激动5-HT1A受体。主要治疗中度抑郁，焦虑谱系疾病和失眠。
褪黑素MT1受体激动剂和选择性5-HT2C受体拮抗剂	MASSA，阿戈美拉汀[agomelatine]，治疗抑郁症。

表1所列药物除阿戈美拉汀尚未上市，其他药物均已经用在临床治疗中。杂环类药物上市于上世纪60年代，由于对中枢作用没有选择性，临床使用可能出现一些不良反应，包括：①中枢神经系统：过度镇静，记忆力减退，转为躁狂发作；②心血管：体位性低血压，心动过速，传导阻滞；③抗胆碱能：口干，视物模糊，便秘，排尿困难。推荐治疗剂量一般为50～250 mg/日，剂量缓慢递增，分次服。减药宜慢，突然停药可能出现胆碱能活动过度，引起失眠，焦虑，易激惹，胃肠道症状，抽动等症状。SSRIs是继杂环类药物后最先上市的新型抗抑郁药，之后又陆续出现了越来越多的新型药物，这类药物与杂环类药物相比，在安全性方面有了很大进步。从2002年和2006两次全国精神药物使用现况调查发现，SSRIs和SNRIs已经成为目前临床治疗主流。尽管这样，目前治疗中还存在一定问题：1）现有抗抑郁药治疗的有效率和缓解率约60%～80%；还有20%～40%的抑郁症患者对现有治疗无效。2)抑郁药的起效时间滞后；3)现有的抗抑郁药还存在一些短期或长期的不良反应，不同药物之间不良反应存在一定差异，如短期出现的不良反应：①神经系统：头疼、头晕、紧张、失眠等。②胃肠道：较常见恶心、呕吐、厌食等；长期不良反应可能引起体重改变或性功能障碍，有些药物剂量增加时引起血压变化等。

 

 三、抗抑郁药的合理使用

 

       抗抑郁药的问世是抑郁症治疗史上的极大飞跃，明显改善了抑郁症患者的预后。国内外进行了大量的临床研究包括双盲对照研究（安慰剂对照和活性药对照）、开放性研究和评价有效性的大样本自然研究，评价了现有抗抑郁药的疗效、耐受性和有效性。目前对抑郁症的治疗目标已经从过去的治疗有效发展到临床痊愈，最大限度地减少病残率和自杀率，不仅使患者的临床症状缓解，彻底消除临床症状，减少复发风险，还要恢复患者的社会职业功能，提高生存质量，使患者能过全面回归社会，预防复发。

       鉴于目前对疾病的认识和现有的治疗现状，在《抑郁症防治指南》中明确提出了抑郁症的治疗原则：抗抑郁药是当前治疗各种抑郁障碍的主要策略，能有效解除抑郁心境及伴随的焦虑、紧张和躯体症状，有效率约60%～80%。公众对精神卫生知识和抑郁症的疾病治疗较少。开展公众教育，使患者能早日就诊，争取最大限度地获得临床缓解；确定诊断后，积极治疗，根据患者的个体特点，因人而异地个体化合理用药。尽可能采用最小有效量，使不良反应减至最少，逐步递增剂量，以提高服药依从性。小剂量疗效不佳时，根据不良反应和耐受情况，增至足量（有效药物上限）和足够长的疗程。由于抑郁症为高复发性疾病，目前倡导全程治疗：急性治疗、巩固治疗和维持治疗3期。急性期治疗时间通常为6～8周，主要目的是控制症状，尽量达到临床痊愈。巩固期治疗时间至少4